1，2-二羟基蒽醌类PGAM1抑制剂的合成及生物活性测定文献综述

1，2-二羟基蒽醌类PGAM1抑制剂的合成及生物活性测定

一、研究背景及国内外现状

癌症是人类生命健康的第一杀手。根据《2012年中国卫生统计提要》数据显

示，恶性肿瘤在2011年十大中国疾病死亡率中排名第一。世界卫生组织报告显示，2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，尤其在发展中国家，癌症新增例数达56%，据推测到2020年前，全球癌症发病率将增加50%，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，2030年这个数字可能会增至1320万。上世纪30年代，德国科学家Warburg发现肿瘤和正常人体组织存在着代谢差异，无论在氧气充足与否的条件下，肿瘤细胞都偏好通过糖酵解途径低效率的产能（1分子葡萄糖产生约4分子ATP），并产生大量的乳酸，而不是通过正常的氧化磷酸化途径在线粒体中产能（1分子葡萄糖产生36分子ATP），这种代谢性质使得肿瘤细胞的耗糖速度远大于正常细胞。肿瘤细胞对糖酵解通路产能依赖增强的现象，被称为Warburgeffect，Warburg因此获得1931年诺贝尔奖。

糖酵解通路是所有生物细胞糖代谢过程的第一步，是生物体进行能量代谢的必须通路。该通路共包含了十步反应，有多个酶参与精确调节该通路的循环及平衡。越来越多的研究发现该通路的代谢异常与癌症密切相关，在癌细胞中糖酵解通路中的一些关键酶活性比正常细胞升高或降低（己糖激酶及丙酮酸激酶M2等）会导致整个通路的代谢异常，从而使代谢中间产物的浓度改变，导致其他受代谢中间产物影响的代谢网络活性异常。近几年来，该代谢通路受到越来越多的科学研究关注，其中的丙酮酸激酶M2（PKM2）亚型蛋白作为一个明星蛋白质，已经成为癌症研究的一大热点。这些糖酵解通路中的关键酶可作为药物治疗癌症的重要候选靶点，通过小分子化合物作用于通路中的靶标酶能够调控糖酵解通路的开关，就可能改变肿瘤的代谢网络从而抑制肿瘤的生长发育。

磷酸甘油酸变位酶（phosphoglyceratemutase,PGM）是糖酵解通路中一个重要的酶，能够将3-磷酸甘油酸（3PG）可逆的催化生成2-磷酸甘油酸（2PG），2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）则是该酶的激活剂，能够磷酸化活性残基11位的组氨酸而加快反应。该酶存在两个亚型，其中m亚型存在于肌肉组织中，而b亚型则存在于其他组织中。b亚型的磷酸甘油酸变位酶（PGAM1）在肿瘤细胞中呈现高表达状态，该酶能够调控底物3-磷酸甘油酸和产物2-磷酸甘油酸的浓度，高表达高活性状态下使平衡向2-磷酸甘油酸方向移动；进一步研究发现，底物3-磷酸甘油酸是6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）的抑制剂，而产物2-磷酸甘油酸是磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的激活剂，调控PGAM1的活性能够影响磷酸戊糖通路(靶标酶为6PGD)及丝氨酸合成通路（靶标酶为PHGDH）的活性。磷酸戊糖通路是细胞合成核苷酸及产生NADPH的一条重要途径，为细胞分裂增殖提供了必要的核苷酸骨架及电子供体NADPH，而丝氨酸合成通路通量上升会提高氨基酸合成速率并促进细胞分裂，这两条通路在细胞的生物合成及分裂增殖中有着极其重要的意义。

二、研究内容

PGAM1在代谢网络中处于一个十分重要的位置，该酶本身作为一个参与糖酵解

的酶能够影响糖酵解通路的速率，影响肿瘤对于糖的消化吸收及能量生成，还可以调控底物与产物的浓度从而影响其他代谢通路的活性。因此PGAM1的抑制剂（包括siRNA及小分子化合物）就能够通过影响产物与底物的浓度抑制癌细胞的两条生物合成通路（核糖及氨基酸合成通路），从而能够极其有效的抑制癌细胞的生长，被认为是一种治疗癌症的一石二鸟的策略。