干扰素调节因子8对前列腺癌化疗敏感性的影响文献综述

开题报告内容：

背景介绍、研究现状及选题意义：

背景介绍及研究现状：

近年来，随着医药产业的发展，陆续有针对雄激素非依赖性前列腺癌的治疗药物问世，如MDV3100等在前列腺癌治疗中效果明显，但却不能最终遏制肿瘤，前列腺癌由雄激素依赖性到雄激素非依赖性转化的机制仍然不清楚。因而延缓前列腺癌雄激素依赖性向雄激素非依赖性的恶性转化为目前治疗的主要措施。

国立卫生研究院国家癌症研究所最新研究表明，ADT疗法与多西他赛联用，相比单独ADT，三年生存收益分别为69.0%，52.5%，而高度转移前列腺癌的三年生存收益为63.4%vs43.9%。II期临床试验研究表明在雄激素敏感时即用化疗药物治疗前列腺癌，个别病人在内分泌治疗早期使用化疗药物，可延缓疾病的进展。因而在ADT联合化疗药物使用治疗雄激素依赖性前列腺癌具有重要的临床意义。然而由于化疗药物的毒性，早期使用ADT联合化疗药物仅限于晚期前列腺癌。

尽管多西他赛可延长病人生存期，但也有大量副作用，如耐药。长期以来，由于无法在治疗前判断不同肿瘤个体对药物的敏感性和耐药性，故临床医生主要根据经验对患者进行治疗，具有相当的盲目性。不正确的治疗不仅可使患者遭受痛苦，同时可诱导肿瘤细胞产生对多种药物的联合耐药，从而导致化疗的失败。因而很有必要确定多西他赛耐药过程中的关键分子事件以及多西他赛敏感性分子标志物发现为临床药提供关键性依据，实现个性化治疗。临床使用化疗药物为米托蒽醌（骨转移），阿霉素，长春新碱，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，磷酸雌莫司汀，依托泊苷以及卡铂等，本论文采用实验室所具有的紫杉醇，长春新碱，阿霉素，吉西他滨作为工具药检测IRF8表达对化疗药物敏感性的影响。

前列腺癌从局部增生到侵袭性肿瘤发生的发展，需要关键分子的基因以及表观改变以使得细胞更适应异常的生长。一般认为,Ⅰ型干扰素有良好的抗病毒作用,而Ⅱ型干扰素比Ⅰ型干扰素具有更好的抑制肿瘤细胞增殖和免疫调节的作用,但是至今FDA仍未批准干扰素gamma;用于治疗恶性肿瘤。干扰素被认为可抑制肿瘤细胞的生长[1]，但研究表明在某些特定肿瘤中如乳腺癌等，IFN使用可抑制传统放化疗的有效性。正常及恶性前列腺上皮细胞的增殖由雄激素刺激雄激素受体阳性基质细胞和上皮细胞所调控，但在人前列腺细胞中AR表达被如何调节则未知。IRF8特异性结合I型干扰素和IFN诱导MHCI类基因（即干扰素同源序列）上游调控区域，在免疫细胞中发挥负调节作用。ZBasrawala等发现I型干扰素IFNalpha;与IFNbeta;可提高正常人前列腺基质细胞（PrSCs）AR表达，且干扰素alpha;可使PrSCs相当大部分AR核集聚，刺激AR介导的报告基因的转录，阻滞细胞增殖。I型及II型IFN均可使正常前列腺上皮细胞(PrECs)AR蛋白水平增加。因而在正常前列腺基质及上皮细胞中AR可作为IFN调节蛋白调节雄激素信号。干扰素gamma;及alpha;均可诱导IRF8的表达。

干扰素相关DNA损伤耐受基因特征（IRDS）编码将近25个蛋白，包括STAT1,ISG15,以及IFIT1等表达上调与放化疗耐受密切相关。在乳腺癌，头颈瘤，前列腺癌，肺癌，胶质瘤等肿瘤中广泛存在IRDS阳性及IRDS阴性状态。前列腺癌肿瘤暴露干扰素时，可发生IRDS。在前列腺癌细胞株中，STAT1则可导致多西他赛耐药，在多西紫杉醇耐药的DU145-DR和PC3-DR细胞株中，STAT1表达增加，紫杉醇处理DU145，STAT1表达随时间增加，细胞凋亡减少，耐药细胞株siRNASTAT1则可使紫杉醇诱导凋亡增加。肿瘤本身或者肿瘤相关免疫细胞等可能均可以产生IFNgamma;从而使得肿瘤细胞耐受，但这种耐受是如何产生的则并不清楚。那么IRF8作为IFNgamma;/STAT1通路的一种关键蛋白，是否是IRSD的一种，以及肿瘤细胞高表达IRF8是否可导致对放化疗敏感性降低？而同时又有研究指出，IRF8可结合STAT1启动子区抑制STAT1的转录，破坏内源性IRF8的表达，可使得STAT1磷酸化降低，非磷酸化STAT1上调，导致凋亡耐受，促进纤维肉瘤的发展。肿瘤细胞侵袭过程中，肿瘤细胞本身或免疫细胞可释放IFNgamma;，激活JAK/STAT1通路，pSTAT1入核可诱导IRF8的表达，那么肿瘤细胞高表达IRF8，从而负反馈抑制STAT1的转录，是否又有可能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性从而作为化疗药物使用的预测效果标志物呢？因而前列腺癌肿瘤细胞高表达IRF8对化疗药物敏感性的影响为本课题的出发点。

选题意义：

拟解决问题：预后预测标志物以及效果预测标志物为个性化的癌症检测需要。预后预测标志物评估治疗后的疾病进展，不依赖于治疗方法，而效果预测标志物可确定哪些病人对治疗方法的敏感性或耐受性。IRF8高表达，一方面可联合PSA水平升高，作为区分BPH以及前列腺癌的诊断，另一方面可作为效果预测标志物，决定病人能否采用化疗药物治疗。