MLBL的合成开题报告

文献综述

1、米拉贝隆的简介

中文名称：米拉贝隆，中文别名：R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4'-［2-［(2-羟基-2-苯乙基)氨基］乙基］苯乙酰胺，英文名称：mirabegron，英文别名：(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-［2-［(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino］ethyl］acetanilide，CAS号：223673-61-8，分子式：C21H24N4O2S，分子量：396。

米拉贝隆(mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，商品名为Myrbetriq[1]。

米拉贝隆属于芳乙醇胺类β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等。米拉贝隆口服给药，成人服用剂量为50mgd－1，服药后迅速吸收，血浆浓度2～3h内达到最高，半衰期为25～35h。该药主要经水解酶代谢，部分经葡萄糖醛酸轭合酶及CYP代谢，主要以原型形式经尿液和粪便排出体外，部分经呼吸排泄。米拉贝隆可抑制CYP2D6和P-糖蛋白，与依赖CYP2D6和P-糖蛋白代谢的药物联合用药时，应降低此类药物的用量。米拉贝隆对生殖系统有影响，生育年龄内的患者应尽量避免服用此药。最常见的不良反应为血压升高，其他常见的不良反应包括感冒症状(鼻咽炎)、尿路感染、便秘、疲劳、心动过速、腹痛等[2-3]。

2、米拉贝隆的作用机理

研究表明，在膀胱逼尿肌及尿路上皮中存在β１、β２、β３受体，其中β３受体mRNA数量占97％，β1受体占1.5％，β2受体占1.4％。运用逆转录聚合酶链反应技术已证实β3受体在人类的膀胱逼尿肌中高表达，而β受体介导的逼尿肌舒张作用主要通过β３亚型起作用【8】。β肾上腺能受体是G蛋白偶联的跨膜受体，α、β、γ构成异三聚体，受体激活后使G蛋白Gs异三聚体解离成Gsα及Gsβγ，Gsα可激活腺苷酸环化酶，使ATP降解为cAMP，cAMP作为第二信使可激活蛋白激酶Ａ（PKA），通过改变细胞收缩状态致使逼尿肌松弛。米拉贝隆通过激活G蛋白和腺苷酸环化酶，提高cAMP水平，可降低膀胱平滑肌张力[4]。在膀胱储尿期，它可松弛平滑肌纤维，降低膀胱收缩的频率[5]，能明显降低膀胱内压。在排尿期，副交感神经激活神经肌接头后的M2受体并释放乙酰胆碱，并通过β３受体调节减低腺苷酸环化酶的活性，适当收缩储尿期中松弛的膀胱平滑肌纤维，进而防止急性尿潴留的发生。在动物实验中米拉贝隆表现出相当的疗效[6-7]。最初，它被认为直接作用于逼尿肌，但后来的研究发现，它对尿路上皮、传入神经、中枢神经系统亦有良好的调节作用。它可激活尿路上皮中的β受体释放一氧化氮，其衍生因子可抑制逼尿肌收缩[8-9]。学者发现静脉注射β３（CL316，243）受体激动剂，可抑制大鼠膀胱传入神经中的Aδ纤维活性及C纤维过度活动，从而在不影响尿道排空压力、不增加残余尿的情况下增加膀胱容量，延长排尿间隔时间[10]。

米拉贝隆在不影响正常膀胱生理功能的同时，可松弛病理性逼尿肌收缩。此外，它不会出现类似口干、视物模糊、认知障碍等抗胆碱能药物的副作用[10]。大量研究结果提示β3受体作为OAB药物治疗靶点，其有较大的研究前景及应用价值。

3、药效学

米拉贝隆是一个需要通过肝脏代谢的亲脂性复合物。研究发现，它作为一个底物，经细胞色素CYP3A4及CYP2D6代谢，它们为底物的药物（如抗抑郁药脱甲丙咪嗪）合用时会发生药动学相互作用，致使后者的药动学参数值升高，表明它对CYP2D6有抑制作用。目前有两项米拉贝隆Ⅰ期药效学研究显示：米拉贝隆经受试者空腹单剂量口服后，可被迅速吸收，其

Tmax为2.7～5.0ｈ不等。在3～5ｈ后达到最大血药浓度，ｔ1/2为32ｈ。Cmax及AUCO－r在老年及青年组中相似，但女性组较男性组高40％。米拉贝隆在轻度、中度或重度肾功能损害以及轻度、中度肝功能损害中均表现出良好的耐受性[11]。此外，剂量300mg时患者也表现出良好的耐受性[12]。

4、临床研究

4．１　疗效研究　数项Ⅱ～Ⅲ临床试验证明米拉贝隆在24ｈ排尿次数、尿失禁发作次数、尿急次数、平均每次排尿量等方面较对照组表现出更好的疗效。

在一项米拉贝隆的Ⅱｂ期研究中，919例患者被随机分入5组：每日１次分别口服米拉贝隆25、50、100、150、200mg和安慰剂组治疗，共12周。结果显示：24ｈ排尿次数表现为明显的剂量依赖性，即50、100、200mg剂量组和安慰剂组患者分别平均减少2.1、2.1、2.2和1.4次（P0.05），平均尿量增加分别为27.3、25.6、33.3和7.3ｍL（P0.05）。24ｈ尿失禁次数分别减少1.2、1.1和1.1次，安慰剂组减少0.5次（P0.05）。急迫性尿失禁发作次数分别减少1.1、1.2和1.2次，安慰剂组减少0.4次（P0.05）。尿急次数分别减少1.7、2.3、2.5次，而安慰

剂组仅减少1.1次（P0.5）[13]。CHAPPLE等[13]在米拉贝隆的Ⅱａ期临床试验也得到了相似的结果。

NITTE等在北美进行的一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，将1328名、病程至少3个月的OAB患者随机分为3组，每日１次口服米拉贝隆50ｍｇ（ｎ=442）或100mg（n=433）或安慰剂（n=453）治疗，持续治疗12周。结果显示，与安慰剂组比较，每24ｈ尿失禁与排尿次数分别平均减少1.47和1.63次与1.66和1.75次，而安慰剂组仅减少1.13与1.05次（P0.05）；两剂量组的尿量分别平均增加18.2和18.0ｍＬ，安慰剂组仅增加7.0ｍＬ（P0.05）。在第４周时，两剂量组每24ｈ尿失禁与排尿次数分别平均减少1.20和1.18次与1.19和1.37次，安慰剂组则减少0.72与0.77次。

KHULLAR等[14]在欧洲及澳大利亚进行的一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验中，将1978例患者（每24ｈ尿频≥8次，每72ｈ至少出现3次尿急，伴或不伴尿失禁的OAB患者随机分为4组，每日口服一次米拉贝隆50ｍｇ（ｎ＝497）或100mg（ｎ＝498）或托特罗定缓释剂４ｍｇ（ｎ＝495）以及安慰剂（ｎ＝453）治疗，共12周。结果显示，每24ｈ尿失禁减少次数在米拉贝隆50mg、100mg托特罗定组及安慰剂组分别为1.57、1.46、1.27及1.17次（P0.05）。每24ｈ排尿次数在50mg、100mg、托特罗定组及安慰剂组分别为1.93、1.77、1.58及1.34次（P0.05）。不良事件的发生率在各治疗组间相似。另一项每日口服两次米拉贝隆（每次100mg或150mg），对照组为安慰剂或托特罗定缓释剂4mg的临床试验中发现：两剂量组的疗效相似，该试验认为每日总剂量200mg可发挥药物最大疗效[15]。

CHAPPLE等进行了迄今第一项长达12个月的Ⅲ期临床试验，2444例OAB患者被随机分为3组，每日１次接受米拉贝隆50mg（ｎ＝812）或100mg（ｎ＝820）或托特罗定缓释制剂４ｍｇ（ｎ＝812），共12个月。结果显示：每24ｈ排尿次数分别平均减少1.27、1.41和1.39次，每24ｈ尿失禁次数分别平均减少1.01、1.24和1.26次，平均每次排尿量分别平均增加17.5、21.5和18.1ｍＬ。在12月末的回访中，零尿失禁率分别达到43.4％、45.8％和45.1％。目前正在进行长达52周的米拉贝隆Ⅲ期临床试验研究，有待更多的疗效性资料[16]。另外，最新研究认为米拉贝隆不仅能改善良性前列腺增生症状，也能改善下尿路症状中排尿期症状，而抗胆碱能药物对其改善不明显[17-18]。

4．2　安全及耐受性　在米拉贝隆的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中，米拉贝隆的不良反应率与安慰剂组相似，均低于托特罗定组。大部分的不良反应为轻、中度，无严重不良反应发生。最常见的不良反应为血压升高、尿道感染、头痛、胃肠功能紊乱、鼻咽炎、便秘、脉率增加，均少于托特罗定组。心电图表现在所有试验组均无明显变化。另外，CHAPPLE等人的研究结果显示：每日口服总剂量200mg（每日2次，每次口服100mg米拉贝隆）发生不良反应与安慰剂组相似。

6、米拉贝隆合成路线的介绍

方案1：

该合成路线主要以对硝基苯乙胺盐酸盐（1）为原料，与(R)-氧化苯乙烯缩合得(R)-2-[(4-硝基苯乙基)氨基]-1-苯乙基-1-醇（2），化合物（2）经氨基保护得叔丁基(R)-(2-羟基-2-苯乙基)(4-硝基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯（3）、化合物（3）经硝基还原得叔丁基(R)-(4-氨基酚乙基)(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯（4）、化合物（4）与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合得叔丁基(R)-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基）苯乙基)(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯（5）、化合物（5）脱保护基得米拉贝隆，此路线第二步用到了BOC酸酐，使用BOC酸酐后处理需要柱层析，后处理比较复杂，产率较低，同时使用了一些较昂贵的化学试剂，不适合工业化放大，需要进一步进行工艺优化，提高反应收率。

方案2：

以对硝基苯乙胺（1）为原料，与(R)-扁桃酸反应得(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺（2），化合物(2)还原羰基得到(R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙-1-醇（3）、化合物（3）经硝基还原得(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙-1-醇（4）、化合物（4）与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合得到米拉贝隆。该合成路线中第1步缩合副产物多，第2步还原收率低，且副产物多，合成总收率偏低，使得生产成本较高，需要进一步进行工艺优化。

米拉贝隆的市场展望

米拉贝隆作为β3肾上腺能受体激动剂的新型药物，副作用小且轻，耐受性良好。它已成为OAB药物治疗上一个较为合理的新型靶点，将有较大的研究前景及应用价值。但相对于抗胆碱能类药物而言，至今相关研究的样本量相对较少。鉴于其作用机制及优势，可否进一步评价β３肾上腺能受体激动剂联合抗胆碱能药物治疗OAB的疗效及安全性,目前有待进行相关研究。尽管目前关于β３肾上腺能受体激动剂药物的研究仍有限，但相关研究结果已在OAB治疗上引起人们的注意，相信此类药物在OAB治疗中的应用仍然有广阔的前景及无限的潜力。