1. 研究目的与意义
1、研究背景：恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，据美国国立卫生研究院（national institutes of health，nih）2007年的数据显示，心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病是导致人类死亡的前三位致命性疾病。目前的研究证实，组蛋白去乙酰化转移酶（histone deacetylase，hdac）在核心组蛋白细胞去乙酰化与乙酰化的动态平衡调控中表现异常所导致的组蛋白乙酰化失衡与肿瘤的发生和发展有密切的关系。
在药学领域里，组蛋白乙酰化酶（hdac）抑制剂代表了一类重要的抗肿瘤化合物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内hdac的活性，是细胞内蛋白的乙酰化程度增加，提高p21、p53等基因的表达，进而抑制细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。根据不同的hdac亚型，为之所设计的药物结构也所区别，至今，hdac已有4类18种哺乳动物hdac得到确认：i类（hdac1~3，8），ii类（iia类：hdac4579；iib类：hdac6，10）、iii类（sirt1~7）和iv类（hdac11）。i、ii和iv类为依赖型蛋白，而iii类为依赖型。针对hdac酶独特的生物机制，hdac抑制剂至今有以下几种类别：异羟肟酸（如曲古抑菌霉素a）、环肽类（如trapoxin b、hc-toxin）、苯甲酰胺类（ms-275）以及短脂肪链类（valproic）。目前vorinostat（saha）、romidepsin（fk-28)、belinostat已作为应用于临床的药品成功上市；ms-275、ci994、mcgd0103这些药物对于hdac亚型有一定的选择性，还正处在系统的临床研究阶段。但在目前对于此类药物的研究中，大多数药物对于hdac亚型选择性不强，从而可能具有不必要的毒副作用。人们发现，hdac6具有独特的结构和底物特异性，其表达和功能的改变与多种疾病密切相关。例如原发性口腔鳞癌细胞中hdac6的表达上调，并且表达水平与分期相关；研究还发现hdac6可以激活致癌ras信号通路和肿瘤细胞存活信号通路，使转化细胞进行锚定非依赖性增殖，有利于细胞逃避失巢凋亡现象而存活，从而促进肿瘤细胞的发生和转化。此外，许多致癌蛋白的结构成熟和活性需要hdac6底物hsp90的参与，当hdac6失活时，hsp90超乙酰化，肿瘤生长收到抑制。因此发展选择性hdac6抑制剂引起广泛关注与重视。
2、研究目的和意义：根据2007年美国国立卫生研究院的数据，恶性肿瘤是导致人类死亡的前三名致命疾病之一。hdac与hat的调控与肿瘤发病机制密切相关。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来的损害，产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。通过开展对于hdac亚型选择性抑制剂的研究，不仅有助于发现高效、毒副作用小的抗肿瘤药物，还将阐明各个亚型的结构、功能及与肿瘤的关系有重要的意义。
2. 研究内容和预期目标
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,hdac）是一种依赖锌离子的金属蛋白酶，研究发现，组蛋白的乙酰化与去乙酰化的调控与肿瘤的发病机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内hdac的活性，使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加，提高p21、p53等基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。迄今为止，已有四个hdac抑制剂被fda批准。但这些药物存在利用度低、代谢快、选择性低等缺点。而众所周知的以顺铂、卡铂、奥沙利铂为代表的铂类抗肿瘤药物在临床上也具有一定局限性。因此，研究开发结构新颖、选择性高的新型抗肿瘤药物成为研究热点。为寻找新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本论文要求学生在查阅hdac抑制剂相关文献报道的基础上，设计并合成一系列以pyroxamide类似物为配体的螯合型金属铂配合物，特别是探讨其对几种常见恶性肿瘤细胞的抑制活性。具体研究内容如下：
(1) 查阅相关文献，设计新型hdac抑制剂的结构并确定合成路线；
(2) 合成一系列以pyroxamide类似物为配体的螯合型金属铂配合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱等手段对化合物进行结构确证；
3. 研究的方法与步骤
（1）配体的合成
参考文献报道（remiszewski sw, sambucetti lc, atadja p, et al. j med chem. 2002, 45(4):753-757），对l1类配体的合成设计如下：
4. 参考文献
| [1] 程永浩,郭彦伸, 韩海珠等.新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究[J].药学学报，2010, 45 (6): 735-741 [2] 张颖杰.新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 山东大学博士论文，2012 [3] 刘仁帅, 方浩.组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展[J]. 药学学报,2015, 50 (1): 7-14 [4] 张振沛,李德海,顾谦群等.选择性HDAC抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2013,23(04):321-330 [5] S. W. Remiszewski, L. C. Sambucetti, et al. Inhibitors of Human Histone Deacetylase: Synthesis and Enzyme andCellular Activity of Straight ChainHydroxamates.Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45 (4), 753-757 [6]吴鹏,HDAC抑制剂抗肿瘤效应的机制研究[D].华中科技大学博士论文,2007 |
5. 计划与进度安排
（1）2022-3-4~2022-3-10（第2周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。
（2）2022-3-11~2022-6-2（第3-14周）完成新型hdac抑制剂的合成及生物活性研究。
（3）2022-6-3~2022-6-16（第15-16周）撰写毕业论文并答辩。
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