阿霉素多肽结合物长效递释系统组织分布研究文献综述

纳米递释系统体内生物转运影响因素研究

摘 要：纳米递释系统多应用于提高药物的溶解度、促进药物吸收、提高生物利用度、增强药物靶向性等方面，从而提高药物的疗效、降低毒副作用，因此一直以来是医学和药学领域的研究热点。而最近几年人们更加注重纳米粒子体内生物转运行为对生物大分子药物递送作用方面的研究。纳米粒子的粒径大小、表面电荷、表面性质等特性能够影响纳米递释系统在体内的生物转运行为。本文就纳米递释系统在体内的分布、消除过程的影响因素及其在抗肿瘤方面的应用进行综述，为纳米递释系统的体内过程研究提供理论基础。

关键词：纳米递释系统；理化性质；生物转运；抗肿瘤
1前言

由于机体不同组织或器官的生理学特性存在一定差异，具有理化性质的微粒在其中的滞留性或通透性不同，可以使靶向制剂所载药物选择性地分布于不同部位发挥作用，因此产生了纳米递释系统（nanosized drug delivery systems, NDDS）。肿瘤治疗通常采用药物治疗，比如化疗和分子靶向治疗方式，但是，小分子化疗药物由于缺乏靶向肿瘤部位的特性，容易对其他组织产生严重的毒副作用，从而此类药物的临床疗效容易受到限制。纳米递释系统能够有效调控地药物在体内的过程，通过肿瘤组织的增强渗透与阻滞（enhanced permeability and retention, EPR）效应从而实现肿瘤的被动蓄积，提高药物在肿瘤组织的分布，改善药物的细胞摄取与释放行为，更好地达到减毒、增效的目标，因而具备较好的临床应用价值^[1]。

药物的治疗效果多数情况下取决于药物在血液和靶部位的浓度，而药物在血液和靶部位的浓度则受到药物在体内的生物转运行为的影响。药物的分布过程决定了药物是否能及时到达病变组织或器官，药物的消除过程则影响药物在体内存在的时间。而药物的体内转运特征与药物的化学结构及理化性质有关，通过改善药物的理化性质可以有效地提高药物的治疗效果。就纳米递释系统而言，纳米粒子的粒径大小、表面电荷、表面性质等特性能够影响其在体内的生物转运行为^[2]。具体来说，纳米粒子的粒径大小主要影响其在体内各个器官或组织的分布与聚集程度，通过设计、构建不同粒径的纳米粒子可以改善药物在体内的分布，提高生物利用度^[3]。纳米粒子的表面电荷对其体内的清除过程有一定影响，表面带正电位的纳米粒子容易被网状内皮系统（RES）清除，而表面电位为中性或负电性的纳米粒子一般具有更长的血液循环时间。纳米粒子的表面性质比如亲水性、疏水性也是决定药物组织分布的重要因素，对其在体内的消除过程存在较大影响。因而，通过对纳米粒子的理化性质与体内生物转运关系的研究，有助于正确评价纳米药物的质量、有效指导纳米药物处方工艺的设计。本文就纳米递释系统在体内的分布、消除过程的影响因素及其在抗肿瘤方面的应用进行综述，为纳米递释系统的体内过程研究及其在临床上的合理应用提供理论基础。

2粒径大小对纳米粒分布行为的影响

纳米粒子的粒径大小对其在体内的分布过程起决定作用。一般而言，大于7mu;m的纳米粒子通常会被肺毛细血管机械性截留，然后被该部位的单核巨噬细胞摄取进入肺部；粒径在7mu;m以下的纳米粒则大部分聚集于网状内皮系统，由肝和脾中的巨噬细胞所摄取。粒径小于200nm的纳米粒子被巨噬细胞摄取的几率较小，或者说其通过毛细血管的孔隙重新回到体循环的几率较大；粒径在10nm以下的纳米粒子能够缓慢分布于骨髓。

近年来的研究表明，粒径为100~300nm左右的纳米粒主要分布于肝脏和脾，较难透过血脑屏障，因为血脑屏障是血液与脑组织之间对物质具有选择性阻碍作用的动态界面。由于肿瘤脉管系统与正常组织相比具有更高的渗透性，小于200nm的纳米粒子主要聚集在肿瘤部位。粒径为50nm左右的纳米粒可以分布于全身各个器官，并能透过血脑屏障，起到缓释的作用。俞婷婷^[4]等应用溶剂挥发法制备了平均粒径为(93.391.71)nm的新型姜黄素油酸复合物肝靶向纳米粒[Cur(OA)₂ -NPs]进行表征，分析其体内组织分布特性。活体红外成像系统扫描成像结果发现，小鼠血浆中除脑组织外均可检测到纳米粒分布，且主要分布于肝脏和肿瘤部位，肾脏、脾脏、肺中也有部分分布，因为内皮网状系统的吞噬细胞可将100nm左右的纳米粒摄入脾脏，肺毛细血管床滤过作用可以使100nm左右纳米粒积累在肺部^[5]。陈道鸽^[6]等制备的一类人工合成的两亲性高分子材料Pluronic 生物相容性好、无免疫原性和抗肿瘤多药耐药性，它形成的纳米粒子的粒径较小，在100nm以下，能够被动靶向到肿瘤组织，减少了药物对正常组织的毒性。刘艳^[7]也得到了类似结果，其制备的伏立康唑白蛋白纳米粒，平均粒径为(121.941.6)nm，考察其在大鼠体内组织分布，结果发现，该纳米粒在大鼠体内具有良好的肝、脾、脑中靶向性，可以显著提高药物的治疗效果。由此可见，如果纳米粒的粒径太小，在10 nm以下，会在体内被肾脏快速清除；如果纳米粒的粒径太大，又会阻碍纳米粒向肿瘤部位的转运。因此，需要设计粒径大小合适的纳米粒子，以此来促进纳米药物向肿瘤部位的靶向转运。