综述
一．自组装多肽研究进展
自组装多肽是一类具有特殊结构和功能的多肽分子，可以通过自组装的方式形成带有空腔的聚合物[[1]]。利用这种特性，自组装多肽可以作为释药载体来改善药物的药学性质，例如提高药物的生物利用度，降低药物的毒性，增加药物的靶向性以及透膜性等，使药物更加适合临床需求。自组装多肽主要有两种，一种是基于多肽的空间结构进行自组装，另外一种是基于多肽的两亲性[[2]]。多肽自组装主要有自发型和触发型自组装。多肽溶解在水溶液中可以自发地形成组装体是自发型自组装，触发型自组装是通过改变外界环境如pH 值、温度、离子浓度等引导多肽自组装[[3]]。通过合理调控两亲性多肽的化学结构，依赖分子间的相互作用，能自组装成各种纳米结构，得到不同的分子聚集体，如纳米纤维、纳米管、纳米粒子、水凝胶等组装体。
1.1自组装多肽水凝胶
构建水凝胶可以通过物理交联和化学交联的方法。前者基于非共价键相互作用，如静电作用、疏水作用、氢键等作用；后者则是基于共价键作用[[4]]。多肽之间的有序聚集可以形成物理交联,从而形成水凝胶。近年来，围绕水凝胶的功能化和机械性能改性涌现了很多出色的工作。一方面，人们通过加入纳米复合物或大分子聚集体参与交联，改变交联点的性质，结合两个甚至多个性质互补的网络或者利用不同交联机理协同作用等方法来改进水凝胶的力学性能[[5]]；另一方面，通过引入具有生理活性的基元并控制它们在时间空间上的表现来改进水凝胶的生理活性[[6]]。有研究证明芳香头基的引入，可促进多肽片段成胶，形成自组装的多肽水凝胶，而本课题组也多次证明该一发现。
1.2自组装多肽水凝胶的合成
多肽的合成方法主要分为两种，液相合成法和固相合成法。早期研究阶段，一般通过液相合成法合成多肽。液相合成多肽主要可以分为逐步合成和分段合成两种途径。液相合成尽管有着操作相对繁琐，需要消耗大量劳动力和时间的缺点，但是最大的优点是目标产物纯度高[[7]]。1963，Merrifield[[8]]提出了固相多肽合成方法（SPPS，Solid Phase Peptide Synthesis），与经典的液相合成法相比，由于固相合成的后处理操作步骤相对简化，所以有着高收率、高纯度和易于实现自动化等优点。
固相合成的主要原理是先将所要合成的目标肽段的C端氨基酸的羧基以共价键形式与不溶性的高分子树脂相连，然后以这个已经与固相载体结合了的氨基酸作为氨基组分，在脱去氨基保护基之后与过量的已活化的羧基组分反应以进一步延长肽链，然后反复重复上述步骤，即缩合-洗涤-去保护-洗涤-缩合，直至达到所要合成的肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，即得所要的多肽[[9]]。 目前固相合成多肽主要有两种方法：一是叔丁氧碳基合成法（Boc合成法）；二是9-芴甲氧羰基合成法（Fmoc合成法）。Boc法通常采用Boc为alpha;-氨基保护基，苄醇类为侧链保护试剂，通过 DCC 活化、偶联下一个氨基酸，以三氟乙酸（TFA）为氨基保护剂洗脱剂，最终采用强酸HF法或三氟甲磺酸（TFMSA）将合成的目标多肽从树脂上解离下来。1978年，Meienlofer和Atherton等人发展了以Fmoc（9-芴甲氧羰基）基团为alpha;-氨基保护基的多肽合成方法Fmoc法。在Fmoc 法中，采用了Fmoc作为alpha;-氨基酸的保护基，侧链采用酸脱除的Boc保护方法[[10]]。与Boc相比，Fmoc的优点在于它的酸稳定性，因此在用TFA 等酸性试剂处理时不会受到影响，最终的目标肽段可以用TFA定量切除，避免了强酸的使用。由于Fmoc法反应条件更为温和，且副反应少，产率高，因此被广泛地应用于多肽合成中。
合成示例：Ind-FFG
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