ERBB受体和癌症:靶向抑制剂的复杂性外文翻译资料

 2023-01-10 04:01

ERBB受体和癌症:靶向抑制剂的复杂性

原文作者 Nancy E. Hynes* and Heidi A. LaneDagger;

单位 *Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Maulbeerstrasse 66, CH-4058 Basel, Switzerland.

Dagger;Novartis Institutes for BioMedical Research Basel, Oncology, K125.13.17, CH-4002 Basel, Switzerland.

摘要:ErbB受体酪氨酸激酶在人类的癌症中具有重要的作用。尤其是表皮生长因子受体和ErbB2的表达或激活在很多上皮肿瘤中被改变了,而临床研究表明它们在肿瘤病因学和肿瘤的发展中有重要的作用。因此,这些受体已经被深入研究,使人们了解它们在癌症生物学中以及作为药物作用靶点的重要性,同时很多ErbB抑制剂已经被应用于临床了。我们将讨论这些受体作为临床靶点的意义,特别是在表面反应之下的分子机制。

受体酪氨酸激酶(RTK)超家族的子类I包含ErbB或者表皮生长因子(EGF)受体,由四个成员组成:EGFR/ErbB1,ErbB2,ErbB3和ErbB4.所有成员都有一个胞外配体结合域,一个单独的跨膜域和一个在细胞质的包含酪氨酸激酶的区域。ErbB受体在各种上皮细胞、间叶细胞和早期的神经元组织中表达。在正常的生理条件下,ErbB受体的激活受它们配体的时空表达的影响,它们的配体是生长因子中EGF家族的成员。配体结合ErbB受体引起受体同源二聚体和异质二聚体的形成以及内部激酶域的激活,导致胞质尾区的特定的酪氨酸残基的磷酸化。这些磷酸化的残基作为一系列蛋白质的对接点,激活胞内信号通路。

从转基因小鼠的分析来看,ErbB受体在发育期间和在正常成人的生理机能中的重要性是很明显的。此外,EGFR和ErbB2已经在很多人类癌症的发展中有所涉及。肿瘤在ErbB受体的作用下有变化的癌症患者的疾病更具有攻击性,这是预测临床疗效不好的一个相关因素,所以ErbB受体已经被作为广泛研究的药物作用靶点。抗ErbB疗法有两个主要的方法:胞外域结合抗体和在酪氨酸激酶域与ATP竞争的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。这些治疗方法中很多不是在临床中使用就是预先在临床中开发。

ErbB受体和它们的配体

在ErbB受体结合方面,EGF家族配体可以被分成三类:第一类包括EGF,转化生长因子alpha;以及双调蛋白,它们会特异性结合EGFR;第二类包括细胞调节素,肝素结合EGF(HB-EGF)以及上皮调节蛋白,它们具有双特异性;第三类包括神经调节蛋白(NRGs)和以它们结合ErbB3和ErbB4(NRG1和NRG2)或者仅仅是ErbB4(NRG3和NRG4)的能力为基础形成的两个子群。EGF家族中没有多肽可以结合ErbB2;然而,粘蛋白家族的一个成员MUC4担当了ErbB2活性的膜内调节器。尽管没有相应的配体,ErbB2依然很重要,因为它是其他家族成员配体结合时首选的异源二聚化伴侣。

激活的ErbBs会激活很多胞内的信号通路,尽管被不同的激活的受体招募的分子有大量重复,但是不同的ErbBs会优先调节某一个信号通路,根据个体ErbBs的能力去结合特定的效应蛋白。两个被受体激活的主要通路是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路。其他重要的ErbB信号效应蛋白有信号转换器和转录蛋白催化剂(STATs),这些在癌症中常常与EGFR的激活联系在一起;SRC酪氨酸激酶的活性在对EGFR和ErbB2信号反应时会增加;哺乳动物靶向的雷帕霉素(mTOR),一个可以激活PI3K-Akt下游通路的丝氨酸/苏氨酸激酶以及其他生长调节剂。

ErbB受体和癌症

ErbB受体与很多类型的癌症的发展有关,EGFR是第一个被直接与人类肿瘤联系起来的酪氨酸激酶受体。ErbB受体在人类的肿瘤中有多种类型的突变。

基因增殖导致的EGFR过表达经常在人类的癌症中被发现。此外,在很多肿瘤中EGF相关的生长因子不是由肿瘤细胞自己产生的就是从周围的基质细胞得到的,导致原本的EGFR激活。在神经胶质瘤中,EGFR扩增经常伴随着受体的胞外段结构重组造成框内缺失,最频繁的是EGFRvIII变种。乳腺癌,肺癌和卵巢癌也被报道了这个变种的表达,但是这些数据还需要更进一步的证实。最近在对TKIs如吉非替尼和埃罗替尼的治疗表现出临床反应的患者的子群中,EGFR的酪氨酸激酶域的体细胞突变在非小细胞肺癌(NSCLCs)中被鉴定。这些突变受体的功能性质将会在下面讨论。

ErbB2的增殖导致受体的过表达,最初在一个乳腺肿瘤的亚单位被发现,后来在人类的其他癌症中也出现了,比如卵巢癌,胃癌和唾液腺癌。有趣的是,ErbB2激酶域的突变已经在一小部分的NSCLC被鉴定。这些突变对ErbB2活动的影响还需要被探究。

ErbB受体的结构研究

描述EGFR,ErbB2和ErbB3胞外域的晶体结构的论文已经引起新的对关于配体诱导受体二聚化和ErbB2靶向抗体的生物学活动的深刻理解。每一个ErbB受体的胞外域包含四个区域(I-IV)。配体结合的EGFR的结构测定已经在早期的研究中确定了,显示出区域I和III在多肽结合方面的重要性。此外,这些研究也显示有一个由区域II的二聚臂促进的受体与受体的直接相互作用;配体不参与受体与受体之间的相互作用。在没有与配体结合的ErbB3或者配体结合的不活跃的EGFR中,受体承担了所谓的固定结构,在这个结构里区域II的二聚化被区域II-IV的分子内的相互作用阻塞了。EGFRvIII变种缺失了外显子1-7,因此区域II二聚臂和不能承担关闭的固定结构,这可能用来解释它激活的本质。

ErbB2胞外区的结构从根本上与其他的受体不同。ErbB2有一个固定的构造,与配体激活的状态相似:区域II-IV没有相互作用,并且区域II暴露着一个二聚环。这个结构与表明ErbB2对其他激活的ErbBs是优先的伴侣的数据是一致的,因为它始终准备着与其他配体结合的受体相互作用。此外,这个结构解释了为什么没有可溶的与EGF有关的配体被发现。这预示着ErbB2具有一个独一无二的亚域I-III相互作用,使得配体不可能结合,因为这个位点被占用了,不能被相互作用。

ErbB受体在癌症中的反式激活

生长因子的EGF家族产生之后是作为被细胞表面的蛋白酶裂解的跨膜前体蛋白,这一步会导致可溶性配体的释放。这个分裂被称为胞外域脱落,在配体的有效性和受体激活的控制下是一个重要的步骤。由于肿瘤中EGF配体的存在,ErbB受体在癌症中经常被结构性地刺激。因此,理解控制配体加工的机制是必要的,这样新的治疗靶向可能会被发现。

涉及胞外域脱落的蛋白酶属于金属蛋白酶家族,尤其是ADAM(非整合蛋白和金属蛋白酶)家族和基质金属蛋白酶(MMPs)。可溶性EGF家族配体通过胞外域脱落的产物会产生对不同刺激的反应,并且第一次被描述为下面的G蛋白偶联受体(GPCRs)的激活。在处理一个受体激动剂的细胞中,GPCR刺激巴马司他敏感的金属蛋白酶诱导HB-EGF的分裂和释放导致EGFR迅速的磷酸化作用。这个过被称为EGFR的反式激活,它有重要的生物学影响,会导致对细胞内通路比如MAPK信号的激活。涉及胞外域脱落的蛋白酶也已经在肿瘤细胞中被发现。ADAMs,包括ADAM9、ADAM10、ADAM15和ADAM17,与癌细胞中不同的EGF有关的配体脱落有关,高EGF活性和高ADAM17水平之间有相关性。

不同的GPCR激动剂在正常细胞和癌细胞中都会反式激活ErbBs这一点现在是广泛被接受的。尽管EGFR和ErbB2经常被观察到以下的GPCR的刺激,但是记住NRGs——ErbB3和/或ErbB4的配体——被同一种金属蛋白酶处理是很重要的。对于确定的癌症类型,比如前列腺癌,GPCRs和它们的配体的解除控制的表达已经与肿瘤的发展联系起来,慢性的EGFR激活在前列腺癌中被很详细地描述了,包括两个受体类型之间潜在的联系。

最近,ErbB反式激活已经被发现涉及其他生理配体。WNT与它的七次跨膜受体Frizzled(FZD)结合后会反式激活EGFR,其机制似乎和GPCRs的描述类似,它会迅速地被金属蛋白酶抑制剂封锁,然而目标配体还没有被发现。WNT-FZD调节的反式激活已经在正常的个乳腺细胞和乳腺癌细胞中被观察到了。雌二醇结合到与质膜关联的雌激素受体(ER)也已经被证明可以迅速地反式激活ErbBs。根据一个报道,E2受激后MMP2和MMP9的激活导致了HB-EGF的释放。它莫西芬是一个选择性的ER改性剂(SERM),它被发现会反式激活EGFR和ErbB2,并且在ErbB2过表达的乳腺癌细胞中它会降低SERM抗恶性细胞增生的活性。这具有很重要的临床意义,将会在下面讨论。

考虑到很多GPCR受体激动剂激活蛋白酶C(PKC)和SRC,这些激酶家族可能在ErbB反式激活方面有了普遍的作用,它们通过提供两者之间的连接,比如GPCR受体激动剂、金属蛋白酶和配体的处理来作用。PKCdelta;招募和磷酸化ADAM9导致proHB-EGF的处理已经被观察到了。SRC的SH3区域和其他家族成员已经被证明与脯氨酸基序会在ADAMs的胞质尾区相互作用。一旦招募,SRC可能在ADAMs的胞质区使特定的酪氨酸残基磷酸化,从而影响ADAM的能力使proEGFrelated多肽分裂。PKC和SRC如何指导特定的金属蛋白酶分裂它们的基底仍然有待探索。例如,它可能涉及蛋白酶对特定的膜区域的定位,就像最近描述的ADAM19和NRGbeta;1,或者蛋白酶和它的基质的机群。SRC激酶活性水平在初级的结肠癌和乳腺癌中的一致增加在几年前已经被发现了。探索SRC抑制剂在胞外域的影响将是有趣的。金属蛋白酶和胞外域脱落的详细讨论已经超出了本文的范围。然而,这个过程是很复杂的,一些蛋白酶可以处理个别的前配体和特定的有几个基底的蛋白酶。

ErbB受体作为癌症治疗的靶点

ErbB受体在大部分人类肿瘤中被异常地激活,同样的它们也是选择性地抗癌疗法的卓越候选者。一些抗体直接结合ErbBs的胞外域,而以激酶域为靶点的TKIs已经在临床上进行应用或者在先进的发展阶段。这些药剂对肿瘤的治疗影响了很多细胞内对癌症发生与发展必不可少的通路。在潜伏期的模型中,治疗癌症时用ErbB靶向的TKIs和抗体迅速抑制PI3K-AKT,MAPK,SRC和SATA信号对刺激的反应,因而在裸鼠中阻碍癌细胞系的扩散和移植。

有什么证据证明在临床背景下抗ErbB药物有减少信号通路的活性的功能吗?现在的临床试验集中于代理组织的使用去分析EGFR抑制剂治疗的分子后果。在代理组织中,EGFR磷酸化的下调与MAPK信号的下调有关;细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p27(也称为KIP1)的增强表达改变了STAT3的活性;另外,减小的扩散指数在某些情况下与增强的细胞凋亡有关。当然,在这些药效的研究中理想的组织运用是肿瘤,少数研究已经显示这些通路在被治疗的患者的肿瘤中被抑制了对刺激的反应。关于这点,需要注意的是,ErbB靶向的药物被报道的毒性在正常生理学上的已知功能与EGFR和ErbB2有关。

对ErbB靶向治疗的反应

当考虑到ErbB靶向的治疗功能如何时,提起与TKIs形成对比,以EGFR和ErbB2作为靶点的抗体在这些细胞中通过抗体恒定的Fc区域和特定受体的结合对招募免疫的效应细胞,如巨噬细胞和单核细胞,到肿瘤有内在的能力是很重要的。至少在移植瘤模型中,这个机制与ErbB2靶向的赫赛汀的抗肿瘤活动有关。这个机制在癌症患者的临床疗效是否有作用还不清楚。

大多数对吉非替尼和埃罗替尼(都是TKIs)治疗表现出临床反应的NSCLC患者都有在EGFR激酶域躯体突变的肿瘤。然而,需要注意一些有反应的患者的肿瘤没有激酶域突变。因此,尽管这个观察结果令人兴奋,但是野生型的EGFR相对于突变的EGFR对TKIs的反应的临床意义需要更深一步的检查,并在最近的一个回顾里被讨论。表达激酶域突变的EGFRs肿瘤细胞在体内的分析已经表明这些突变增加了受体对配体的激活的敏感性。此外,有突变的EGFR的肿瘤细胞优先激活PI3K-AKT和STAT通路,并且用TKI治疗这些细胞会诱导细胞凋亡。自分泌EGFR的激活在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的发展中是一个早期的事件。考虑到STAT3调节的角色在HNSCC的临床前模型幸存,这个肿瘤类型可能特别容易受抗EGFR疗法影响。

临床前研究显示赫赛汀4D5小鼠的前体阻碍了ErbB2过表达的肿瘤细胞,但是不阻碍受体低水平表达的肿瘤细胞。因此,赫赛汀被规定用于肿瘤受体过表达的乳腺癌患者。临床试验显示赫赛汀对标准化疗的增加延长了无复发生存期,使人们认同它作为治疗ErbB2过表达的转移性乳腺癌患者的药剂。赫赛汀潜在的临床疗效的机理有可能是多层面的。除了如上所述的Fc调节的功能外,临床前的研究已经显示抗体抑制ErbB2水平和ErbB2调节的信号通路对刺激的反应。另外,金属蛋白酶调节的ErbB2胞外域脱落已经被建议造成基本的ErbB2信号,赫赛汀也阻碍了这个过程。

对ErbB靶向疗法的抵抗

在癌症发展的过程中,细胞获得多重突变,每一个突变对于整个恶性肿瘤都有帮助并且是必需的。因此,不见得只把一个突变作为靶点就足以杀死转移肿瘤细胞。比如说,对ErbB2过表达转移性乳腺癌在赫赛汀治疗的病人中被观

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