开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. KDR激酶抑制剂的简介及意义

肿瘤是由于各种致癌因素长期作用引起的机体某部位组织细胞过度增生和异常分化而形成的，常呈肿块，其生长相对不受控制，与机体不协调，即使病因消除，它仍继续生长。肿瘤细胞由于遗传特性的改变，使它具有和正常细胞不同的生物学特性，并可继续传给子代细胞，且不需要病因而继续作用。

肿瘤的治疗方法包括手术治疗，放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展，但临床上仍以化学治疗为主。随着分子生物学，分子肿瘤学和分子药理学的迅速发展，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向针对肿瘤特定靶分子和具有特异性分子机制的新型抗肿瘤药物的方向发展。

由于肿瘤细胞遗传的不稳定性，传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生耐药性；已经证实，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成[1]，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子（VEGF）是最关键的刺激因子[2]；而 VEGF 只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体（VEGFR）结合，导致VEGFR的自磷酸化随后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成[3, 4]，这表明VEGFR与肿瘤的发生发展密切相关；同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的，不易产生变异而导致耐药性。因此，以 VEGFR为靶标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。研究表明，VEGFR 被激活后可分别通过 PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk 和P38-MAPK 通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移[5]，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。

VEGFR 属于酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase) 受体（RTK）超家族。VEGFR 按其结构和功能不同可以分为 3 类：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2( KDR/Flk-1 )和VEGFR-3(Flk-4)[6] 。目前人们认为，VEGFR-1 主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移，并引起单核细胞趋化，还可以是调节 VEGF 与 VEGFR-2 的结合[7，8]；VEGFR-2 则主要介导与肿瘤有关的内皮细胞增殖和迁移，引起血管通透性升高，并有抗内皮细胞凋亡、维持内皮细胞存活的作用，在诱导肿瘤新血管的形成过程中发挥着最为重要的作用[7]；而 VEGFR-3 主要介导淋巴内皮细胞的增殖和迁移，与淋巴血管的生成密切相关。与 RTK家族其它成员一样类似，结构上有如下特征：( 1 )胞外区由 7 个免疫球蛋白(Immunoglobulin)样区构成，其中第 2~3个Ig 样区之间为 VEGF 结合位点，第 4 个 Ig 为受体二聚化位点，第 5~7 个Ig样区在 VEGFR1 中与激酶活性有关，在 VEGFR2 上与肝素协同作用有关；( 2 )单次跨膜区；( 3 )胞内区分为近膜区，催化区酪氨酸激酶域，激酶插入域和 C末端激酶自身磷酸化区[9，10]。

研究表明，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，目前已知有多种细胞因子、生长因子及其受体参与了肿瘤血管形成的调控，其中 VEGF 是公认最关键的刺激因子。而 VEGF 只能和其位于血管内皮细胞膜上的特异性受体VEGFR 结合后激活其位于胞内的酪氨酸激酶才能发挥其生物学功能，这表明 VEGFR与癌症的发生发展密切相关。 VEGFR被激活后在癌症的发生发展过程中主要起以下几方面的作用：提高内皮细胞的存活率，促进内皮细胞的增殖和迁移，引起血管通透性升高并最终诱导肿瘤新血管的形成。因此，以 VEGFR为靶点的小分子抑制剂的开发成为当前抗癌研究的热点。

迄今为止，小分子VEGFR 抑制剂主要可概括为以下几类：2-吲哚酮类，喹唑啉类，酞嗪类，邻氨基苯甲酰胺类，双取代的脲类和嘧啶类等[11].目前亚乙基丙二酰胺类先导化合物尚未见文献报道，故我们拟对其进行设计合成。

2. 1，2亚乙基丙二酰胺类中间体的结构式：

3.合成路线:

参考文献

1. Hanahan, D. and J. Folkman, Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell, 1996. 86(3): p. 353-364.