新型选择性雄激素受体（AR）降解剂的设计、合成与生物活性研究文献综述

一、文献综述前列腺癌是发生于男性前列腺上皮细胞的恶性肿瘤，是男性中最常见的癌症之一。

2018年，前列腺癌新增病例130万例，死亡35.9万人，是全球第二大常见癌症，也是男性癌症死亡的第五大原因 [1] 。

近年来，虽然前列腺癌的发病率明显下降，但其在美国新发癌症排名中仍然位居第三，仅次于肺癌和乳腺癌[2]。

相比欧美国家，前列腺癌在亚洲的发病率普遍较低，但是随着经济的发展，东西方文化的融合以及饮食结构和生活方式逐渐西方化，许多亚洲国家前列腺癌的增长率明显加快。

在成年男性体内，雄性激素通过与雄激素受体（Androgen receptor，AR）结合而发挥生理作用。

雄性激素一旦与AR结合，AR的空间构象就会发生变化，形成AR二聚体，进而促进下游靶基因的转录激活，引起一系列相关的蛋白质表达，促进细胞生长与增殖。

雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy，ADT）是通过化学或者手术的方法减少雄激素产生或者阻断AR的作用，该方法自20世纪40年代Huggins和Hodges[3]等提出后，沿用至今，目前ADT仍是临床上治疗前列腺癌的首选方法[4] 。

大多数晚期前列腺癌患者最初对ADT有效，但是经过1~2年后，几乎所有的前列腺癌患者都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）[5]，进而恶变为晚期转移性CRPC（mCRPC），成为疾病的致命形式，是临床上未解决的难题。

研究发现CRPC仍然是AR依赖型肿瘤，只是其雄激素相应的反应阈值更低，因此低水平的雄激素仍然能够刺激肿瘤生长。