JAK3/BTK双重抑制剂的设计合成与生物活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

开题报告

背景介绍

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫应答反应从而导致自身组织损害所产生的一类疾病。如类风湿性关节炎（RA），系统性红斑狼疮（SLE），强直性脊柱炎（AS）等。自身免疫性疾病常呈现反复发作以及慢性延迁的过程特点，不及时进行治疗会对机体产生不可逆转的损伤。又因其具体病因尚不明确的原因，如何治疗自身免疫性疾病已成为一项巨大挑战。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性，以炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，其病理表现是滑膜组织炎性细胞浸润，血管翳生成以及进行性关节炎，软骨和骨破坏，最终导致关节畸形甚至功能丧失。大量证据表明，RA还会引起心血管，肺，骨骼等生理以及心理方面的变化。RA的发病机制尚不清楚，但是遗传，环境因素，吸烟，肠道及牙齿感染都会诱发RA的发生。

目前治疗RA的药物大致可分为非甾体抗炎药（NSAIDs），糖皮质激素类药物，改善病情类药物DMARDs（包括bDMARDs，csDMARDs，tsDMARDs）三类。其中，前两类药物分别具有胃肠道反应，影响正常凝血和造血功能以及皮肤萎缩，增加感染风险等副作用。因而DMARDs的应用更多，其中，生物制剂（bDMARDs）如阿达目单抗（adalimumab）虽然疗效性和生物耐受性较好，但是价格较为昂贵；常规合成的抗风湿类药物（csDMARDs）如甲氨蝶啶，是目前治疗RA的金标准，但是起效缓慢，毒性大；靶向合成的抗风湿类药物（tsDMARDs）如托法替尼（Tofacitinib），主要通过阻断与RA进程相关的信号通路的传导从而达到缓解和治疗目的。

虽然目前很多药物用于治疗RA，但RA的发病率很高，且一些需求仍未得到满足，如疾病缓解率不足，长期服用会降低疗效。尤其是对于那些难治性疾病的患者，应该探索新的治疗方法。伴随着细胞生物学的发展，人们研究发现使用多靶点小分子抑制剂有可能解决上述问题，因此，研究多靶点小分子抑制剂治疗RA的策略成为了目前研究的热点。

一.JAKs

JAK (Janus kinase) 激酶是一种胞内非受体酪氨酸激酶，在哺乳动物体内，JAK激酶家族包括四个亚型：JAK1，JAK2，JAK3，TYK2，其同源性达40%~70%^[1]。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织中均有表达，而JAK3则主要在造血组织中表达，比如骨髓细胞，胸腺细胞，活化的B细胞、T淋巴细胞等。

JAK激酶可以与细胞因子Ⅰ、Ⅱ结合，从而激活信号转导及转录激活蛋白(STAT, signal transducers and activators of transcription)，STAT可以引起细胞免疫中的炎症反应。JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，JAK激酶以其二聚体或多聚体的形式发挥作用，不同的JAK聚合体可以激活不同的细胞因子信号通路。比如JAK1和JAK3形成异二聚体可以激活白介素IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21，从而影响淋巴细胞的增生和内稳态，JAK2可以形成同二聚体调节红细胞生成素，巨噬细胞集落刺激因子等因子调节的红细胞和血小板等的生成^{[1, 2]}。JAK激酶在先天性免疫和获得性免疫中发挥了重要的作用^{[3, 4]}，同时由于JAK激酶家族中各种亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK3 已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。