新型BTK抑制剂的设计与合成文献综述

1. 课题背景

布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase, BTK）在肿瘤发生、发展中起着关键作用，对包括白血病如慢性淋巴细胞（CLL）或小细胞白血病（SLL）在内的各种B细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。1952年,美国医生Ogdon Bruton 首次发现，BTK在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，这一现象与患者反复出现细菌感染有关^[1]。

BTK是一种Tec非受体酪氨酸激酶，通常存在细胞质中。BTK的结构与TEC和ITK相似，均包含5个不同的蛋白相互作用域。这些结构域包括氨基末端的PH域，富含脯氨酸的TEC域、SRC域、SH2域和SH3域，以及具有酶促活性的激酶域^[2]。

由于BTK活性水平会影响B细胞的生存、发育、迁移和凋亡，它也成为了治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。BTK的小分子抑制剂在临床试验中显示有优异的抗肿瘤活性，引起极大关注^[3]。迄今为止，药学人员针对BTK激酶开发出了一系列抑制剂，按照作用机制，这些抑制剂一般可分为两类，第一类是不可逆型抑制剂，主要通过和BTK激酶的ATP 结合位点处的Cys481残基形成共价键发挥抑制活性；另一类是可逆型抑制剂，通过进入BTK激酶的特异性SH3区域，与激酶的非活性构象相互作用^[4]。在现有的BTK激酶药物中，大多为不可逆抑制剂，如 Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib和Orelabrutinib等（如图1）。

第一代BTK不可逆抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）是2013年被FDA批准为突破性疗法的首个有效的选择性BTK抑制剂^[5]。它的批准具有划时代的意义。伊布替尼获批前，毒性化疗一直是治疗CLL/SLL的主要选择，而Ibrutinib的出现则带来了B细胞恶性肿瘤无化疗治疗的概念。该药物目前已上市，适应症包括复发性/难治性套细胞淋巴瘤、复发性/难治性慢性淋巴白血病、华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms Macroglobulinemia，WM）等。Ibrutinib可以选择性的和靶蛋白BTK活性位点Cys481 结合形成共价键，从而抑制BTK自身磷酸化，达到抑制BTK信号通路的效果，具有高效、不可逆的特点^[6]。但是由于酪氨酸激酶结构域高度保守^[7],BTK激酶与其他激酶如 EGFR、TEC、JAK3 等具有结构相似性，该分子也可以与这些激酶发生相互作用，产生各种相关的靶外毒性, 如出血、皮疹、房颤等^[8]。

因此Ibrutinib逐渐被选择性更高的Acalabrutinib取代，后者被证明具有良好的药理学特性，包括良好的血浆暴露、快速的口服吸收和短半衰期。作为第二代BTK不可逆抑制剂，该分子可以有效克服Ibrutinib的脱靶副作用和耐药性^[9]。

泽布替尼（Zanubrutinib）是中国百济神州自主研发的抗癌药。它是一款强效BTK抑制剂，其在设计过程中实现了与BTK靶点的特异性结合最大化，最大程度地减少了脱靶效应，降低了不良反应的发生率，因此已经在多种淋巴瘤治疗中开展了临床试验^[10]。

2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼（Orelabrutinib）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市。该药物的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。初步安全性结果显示，与其他BTK抑制剂相比，Orelabrutinib发生BTK脱靶相关的不良事件的几率更低，疗效更好，安全性也更高^[11]。