麸炒枳壳干浸膏粉制粒工艺研究文献综述

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附：文献综述

中药浸膏制粒技术研究进展

【摘要】中药颗粒是指中药提取物浸膏和辅料细粉混合制备的干颗粒制剂。目前常用的浸膏制粒方法有湿法制粒、干法制粒、一步法制粒、快速搅拌制粒等，本文查阅国内外文献，对中药浸膏制粒方法的最新研究做了比较分析，阐述了这些制粒方法的优点和缺点，为实际生产方法选择提供参考依据。

【关键词】湿法制粒；干法制粒；一步制粒技术；快速搅拌制粒技术；中药颗粒；

中药传统的服用剂型为汤剂，但是汤剂需在用药之前煎煮，并且煎煮耗费的时间长，服用量大，放置过夜影响疗效或过久会发生霉变，不能适用于现代社会快节奏的生活，而且有些患者由于不能接受药汤的苦味，导致顺应性差。随着科技的发展和人们的需求变化，药学工作者对中药制剂的研究迅速的开展起来。中药颗粒的制备过程一般为：选材、前处理、提取、浓缩、干燥、制粒等^[1]。中药浸膏制粒是在中药浸膏或中药浸膏粉中加入适宜比例的赋型剂，通过不同的方式制备形成颗粒的过程，制粒是颗粒成型的关键所在。因此，药学工作者在中药制粒技术上做了广泛的研究。

1 湿法制粒

湿法制粒是指将粘合剂加入在药物粉末中，靠粘合剂的作用将粉末聚集在一起，从而制备颗粒的方法，制备的颗粒还需进行进一步的干燥（图1）。湿法制粒制成的颗粒经过了润湿剂润湿，因此具有较好的质量和美观的外形，其耐磨性和压缩成形性也较好。医药行业中，湿法制粒多用于对湿、热稳定的药物。湿法制粒工艺包括制软材、制粒、干燥、整粒等操作，辅料的用量是通过对浸膏的比例和稠度的经验性判断来确定的，所以制备的颗粒质量存在稳定性差别^[2]。湿法制粒又可以分为传统的挤压制粒、一步制粒和高速剪切制粒^[3]。

图1 湿法制粒流程图^[4]

1.1 挤压制粒

现今，传统的挤压制粒在中药浸膏制粒上仍然占有重要的地位。挤压制粒一般是将药材浸膏或者干浸膏粉加入到已经将辅料混合均匀好的容器中制软材，然后将软材按照挤压制粒的方法通过一定孔径的筛网制成大小均匀的颗粒，制成后还需进一步干燥。对于含糖型颗粒，可以直接将药材浸膏作为粘合剂与其他辅料进行混合，制成软材。而对于无糖型颗粒，需要将药材浸膏干燥成干浸膏粉，加入粘合剂和润湿剂，再制成软材。无论是对含糖型颗粒还是无糖型颗粒，软材的制备都是颗粒成型的关键步骤，制成的软材要求有握之成团，触之即散的特性，但是这种判断较为主观，无法形成统一性的标准，因此需要具有较高技能和经验的工作人员来操作^[5]。

药材浸膏和干浸膏粉的黏性会因药材生产地的不同而有较大的差异，导致不能准确的确定辅料的用量，软材的粘性过大或者过小都会对最后所得颗粒的质量产生影响。金属物进入药物的风险会由于药材对筛网的粘性过大而有所增加；粘性过小，药物粉末则容易通过筛孔，降低颗粒得率。杜若飞等^[6]人通过建立麦冬多糖和川穹提取物的软材粘性与颗粒得率的相关关系，将软材粘性利用直接剪切试验中得到的剪切应力进行数字化，建立软材粘度关于乙醇用量和乙醇体积分数的三维关系图，得到制软材中乙醇加入量最适合的范围。

在实际大生产中，挤压制粒的实际收得率相对而言不是很高，且在批次和批次之间是连续性进行加料，机器并未经过清洗,这样会导致上一批进样时未清除的细粉直接进入下一批的样品中，这与药典中的规定是相悖的。且挤压制粒是采用开口式的槽混机和摇摆式制粒生产，致使生产环境的粉尘较多。生产的自动化程度低，导致劳动强度大。因此对挤压制粒技术的改进，例如对挤压制粒生产仪器的清洗及验证、挤压制粒机的密封性能和筛网的材料方面的改进极为重要。^[7]

1.2 一步制粒技术

一步制粒技术又称流化喷雾制粒技术、沸腾制粒技术^[8]。药粉在热空气的作用下呈现成悬浮流化状态，在喷入的雾化粘合剂中不断的粘聚，干燥，再粘聚，循环，不断的长大，当颗粒达到所需大小的时候则完成制粒过程，是集混合、干燥、制粒、包衣于一体的制粒技术。中药复方浸膏中除含有挥发油、生物碱、黄酮等有效成分外，大多数还含有糖类、淀粉、纤维素、蛋白质、树胶、粘液质等无效成分，因此大部分都具有一定的粘性，给制粒过程带来一定的困难。^[9]

目前，大量的实验研究利用响应面法来优选一步制粒法制粒的最佳工艺方案。在刘丹等^[10]人对妇科IV( FKIV)颗粒一步制粒法的工艺研究过程中，先是利用筛选试验设计，在影响一步制粒的多个因素中，筛选这些因素中主要的影响因素，并确定浸膏相对密度、进风温度、雾化压力为主要影响因素。在筛选实验设计结果的基础上，以筛选出的三个主要影响因素为自变量，以颗粒合格率、含水量、休止角为考察对象，进行3因素3水平的响应曲面设计。最后利用响应优化器优化实验结果，并将优化后的实验结果与实际生产相结合，确定妇科IV( FKIV)颗粒一步制粒的最佳生产工艺为浸膏相对密度为1.2、进风温度为88C、雾化压力为0.28MPa，在此条件下所测得的颗粒合格率、含水量、休止角分别为93.65%、3.76%、23.19。跟模型预测值基本一致，说明优化后的结果可用于生产操作。

采用一步制粒法制得的颗粒密度适宜，外观圆整均匀，具有好的流动性；但是，如果药物浸膏粉和辅料之间密度差异较大，则在流化中易分层，造成成分含量不均。中药浸膏粉的一步制粒可直接使用一步制粒机一步到位，辅料用量少、效率高、劳动强度低。且从物料的投料到成型后颗粒的出料的整个过程都是在密闭的环境中进行，因此避免了生产环境中粉尘飞扬和交叉污染的问题，保证生产环境达到GMP的要求。适合于工业化大生产，在中药颗粒大生产中得到了广泛的应用。但是，一步制粒机电耗高，且清洗相对困难，清洗不当易产生交叉污染；因此，对一步制粒机的清洗验证、染菌、适用性能和节能性能等问题需要有更好解决的方案。^[11]

1.3 快速搅拌制粒

快速搅拌制粒技术通常将固体物料加入容器内提升密闭，通过加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的转速转动，使物料形成从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，波峰正好通过以高速旋转的刮粒刀，使均匀混合的物料被切割成带由一定棱角的小块，通过相互摩擦，形成球形颗粒。该法速度快，制得的颗粒均匀圆整，辅料用量少，制粒过程处于密闭状态，对生产环境的污染小^[12]。

现今，多采用正交试验等优选试验方法来筛选辅料，通过改变使用辅料的种类、数量、所占比例和搅拌时间，并测定颗粒得率、流动性、外观质量等性质，从而优选出最佳的方案。在高速搅拌制粒用于健脑口服液剂型初步研究中^[13]，对高速搅拌制粒机的转速、切割刀角度、转动时间进行考察，采用正交设计实验，确定最佳优化工艺条件为转速为600r/min，切割角度为20，转动时间为2min。研究中也对颗粒的基础性质进行了考察，试验结果表明采用高速搅拌法所制备的颗粒具有较好的流动性。而且颗粒粒度分布较窄，溶化性和吸湿性皆优于挤压制粒。健脑颗粒处方提取物具有较强的吸湿性，可塑性也较差。为增加其可塑成型性，在处方中加入赋型剂微晶纤维素和可溶性淀粉为最佳，加入滑石粉可使颗粒具有一定的圆整度。该颗粒的表面较光滑致密，克服了颗粒表面粗糙、易吸湿、易脆裂的缺点，有利于投入工业化的生产中。

2 干法制粒

中药颗粒的干法制粒是具有一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥等干燥方式得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以干挤制粒机压成薄片，在经过粉碎、整粒形成颗粒。该法所需辅料少，有利于提高颗粒的稳定性、崩解性和溶散性。适用于对湿、热敏感，且本身具有良好的流动性和粘性的药物。但是应当注意的是，经喷雾干燥所得的干浸膏粉吸湿性强，因此需要寻找适宜的辅料，使得物料既不吸潮，又具有一定的粘性。干法制粒在化药制粒上的应用较多，国内一开始对干法制粒的研究较少，而在中药制粒上的应用更少，但随着技术和制粒设备的逐渐成熟，国内对干法制粒的研究也日益增多。^[14]

中药浸膏粉成分复杂，未知成分多，其物理性质难以用类似化药的熔点、溶解度、晶型等来描述。目前，中药浸膏粉的性质主要运用浸膏粉的粉体学性质来表征。例如，杨胤等^[15]人分别考察了不同中药水提复方浸膏粉在真空干燥、喷雾干燥、微波干燥及冷冻干燥时的物理性质，结果发现在通过不同干燥方式所得的中药复方水提浸膏粉产物中，吸湿性最佳的是微波干燥，流动性最佳的是真空干燥，喷雾干燥所得的黏性较小，喷流性好；李华等^[16]人研究了大黄水提物在不同干燥方式下，其外观和理化性质的不同，发现不同干燥方式所得的产品相对临界湿度按从大到小的顺序依次为：常压干燥、微波干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥。

上述的研究结果在干法制粒的研究和生产中起到了一定的指导作用，但这些研究只是对中药浸膏粉的表观现象进行了描述，并未对其具体的组成成分进行阐述。致使在使用干法制粒的过程中，浸膏粉吸湿和颗粒粘壁、黏轮或凝结成块等问题，仍旧是依靠经验判断来解决。有研究在分析中药提取物易吸湿、粘壁等问题时，发现可以用玻璃化转变理论来描述这些问题，但是并未对其做出深入的研究报道。后续罗晓健等人基于玻璃化转变理论，证实中药浸膏粉在贮存过程中存在玻璃化转变，并且明显影响产品的质量和稳定性。一是浸膏粉的Tg低，压轮表面的温度会因为环境温度和机械能转变成热能的影响而升高；二是高压能促进物料中高分子链段的运动，显著的降低浸膏粉的Tg。这两点都会使浸膏粉易由玻璃态向橡胶态转变，从而导致黏轮。所以干法制粒中采用Tg较高的辅料和适合的压轮压力，有利于提高其生产效率。目前，对于中药浸膏粉玻璃化转变理论的研究较少，而这个理论能够更好的指导中药浸膏粉制粒生产过程和预测中药浸膏粉及其制粒后的稳定性条件。因此对中药浸膏粉玻璃化转变的深入研究对中药制剂理论的发展具有重要意义。^[17]

图2干法制粒原理图^[4]

3 新型制粒技术

近年来，一些新型的制粒技术在中药制粒技术的发展上有一定的推动作用，包括包合技术、固体脂质纳米粒、超临界流体重结晶、微丸技术等。

3.1 包合技术

包合技术是指将一种分子包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成包合物的技术。中药制粒中多将药物包合与beta;环糊精中。中药浸膏中多含有的挥发油成分，传统的制粒方法难以保证挥发油成分的无损，而采用beta;环糊精包合挥发油分子时，由于beta;环糊精的内部疏水、外部亲水的结构性质，不仅可以增加含挥发油药物的溶解性，还具有提高药物的质量和稳定性，增加药物的疗效，延长药物保质期的优点。^[18]

3.2 固体脂质体纳米粒

以天然或合成的类脂，如卵磷脂，将药物包裹于类脂核中制成的固体脂质体纳米颗粒，物理稳定性高、毒性低、生物相容性好。市面上的普通灯盏花素制剂疗效低，且服用量大，将灯盏花素包封于固体脂质体中制成灯盏花素固体脂质纳米粒，不仅提高了生物利用度、生物相容性，还能降低给药剂量，使血药浓度稳定，具缓释作用，安全性高。^[19]

3.3 超临界流体重结晶

超临界流体重结晶是利用压力使溶液由不饱和变为过饱和，进而使物质重结晶析出，可在接近常温的环境下进行，适用于对热不稳定。易氧化的物质。^[20]

3.4 微丸

微丸制备技术的生产能力大，颗粒直径大小相同，分散度小且含量均匀，浸膏粉在经过微丸后，由于粉末表面积的减小，不仅增加了流动性，而且具有防潮的作用。近年来，微丸成为了缓控释制剂研究的新方向，对于中药缓控释方向的发展具有重要意义。^[21]

在中医药理论的指导下，中药制粒技术保持并发扬中医药的特点和优势，逐步向成熟化、规范化的方向前进，并构建起属于自己的质量标准和指标体系。随着新的技术工艺和设备在大生产中的投入，药物的质量和疗效取得了飞一般的提升。

4 展望

中药现代化是历史发展的必然趋势，为了促进中药现代化的进程，我国应加大力度调动各学科力量，充分利用现代化科学技术，促进中药国际化的发展，提高中药产业的国际竞争力，为我国经济发展和人类健康做出贡献。

参考文献

[1] 把挹, 徐玲玲,年华. 中药颗粒剂制粒技术综述[J]. 中国药师. 2010;13:733-6.

[2] DonovanMJ, Saleem I, Smyth HDC. Pharmaceutical Applications of Hot-Melt Extrusion:Part II[J]. Ichnos An International Journal for Plant Animal Traces.2008;14:215-7.

[3] Qusaj Y,Leng A, Alshihabi F, Krasniqi B, Vandamme T. Development Strategies for HerbalProducts Reducing the Influence of Natural Variance in Dry Mass on TabletingProperties and Tablet Characteristics. 2012;4:501-16.

[4]Shanmugam S. Granulation techniques and technologies: recent progresses[J].Bioimpacts Bi. 2015;5:55-63.

[5] MoravkarKK, Ali TM, Pawar JN, Amin PD. COMPARATIVE STUDY OF THREE GRANULATIONTECHNIQUES: MOISTURE ASSISTED GRANULATION TECHNIQUE, ROLLER COMPACTION AND HOTMELT EXTRUSION TECHNIQUE WITH MALTODEXTRIN DE16, PVP K 12 AND HPC AS POLYMERICBINDERS. 2016.

[6] 杜若飞, 冯怡,徐德生, 李洁. 湿法制粒中软材物性参数的表征方法研究[J]. 中成药. 2012;34:450-3.

[7] Liu J,Zhang F, McGinity JW. Properties of lipophilic matrix tablets containingphenylpropanolamine hydrochloride prepared by hot-melt extrusion[J]. EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001;52:181-90.

[8] ZiyaniL, Fatah N. Use of experimental designs to optimize fluidized bed granulationof maltodextrin[J]. Advanced Powder Technology. 2014;25:1069-75.

[9]Boerefijn R, Hounslow MJ. Studies of fluid bed granulation in an industrialRD context[J]. Chemical Engineering Science. 2005;60:3879-90.

[10] 刘丹, 何凤军,刘长龙, 刘俊超, 吴云, 王振中, et al. 响应面法优选妇科Ⅳ颗粒一步制粒工艺[J]. 中国中药杂志. 2016;41:75-82.

[11] YoshiiH, Furuta T, Soottitantawat A, Linko P. Spray drying technology: an overview.2009.

[12] JannatE, Arif AA, Hasan MM, Zarziz AB, Rashid HA. Granulation Techniques ItsUpdated Modules. 2016.

[13] 范晓文, 孙玉禄,王琦. 高速搅拌制粒用于健脑口服液剂型改进的初步研究[J]. 中成药. 2005;27:1222-4.

[14] 董德云, 臧深,金日显, 李霞, 潘海军. 干法制粒技术在中药浸膏粉制粒过程中应用[J]. 中国实验方剂学杂志. 2012;18:306-9.

[15] 杨胤, 冯怡,徐德生, 朱蕾. 干燥工艺与中药提取物物理性质的相关性研究[J]. 中国药学杂志. 2008;43:1295-9.

[16] 李华, 王强,金城, 肖小河. 不同干燥条件大黄水提物的外观及理化性质比较研究[J]. 中国药业. 2009;18:25-7.

[17] 罗晓健. 中药浸膏粉的玻璃化转变及其应用[J].中国中药杂志. 2017;42.

[18] 田庆生. 包合技术在中药制剂中的应用[J].内蒙古中医药. 2012;31:91.

[19] 舒乐新, 赵启铎,武昊昀, 刘志东, 张欣华, 张锦玲. 灯盏花素固体脂质纳米粒的制备及体外释放的研究[J]. 辽宁中医杂志. 2011:125-7.

[20] 刘燕, 王威强,邢晓伟. 应用超临界流体重结晶技术制备药物微粒[J]. 化工进展. 2007;26:377-80.

[21] 王家宝. 中药缓释制剂的研究现状与展望[J].化工管理. 2016:94.