近些年来肿瘤和癌症的发病率逐年增加并成为威胁人们健康和生命的一大类不容忽视的疾病。在抗肿瘤药物的研发中相关药物或其先导化合物的其中一个重要来源就是天然产物。在众多的天然产物中生物碱是科学家们研究得最早也是最多的一类有生物活性的天然有机化合物。它来源广泛，不仅存在于植物中,而且也存在于动物、微生物和海洋生物中。它们大多具有生物活性,在许多疾病特别是肿瘤与癌症的治疗中,生物碱类药物因其较好的生物活性已经受到人们的普遍关注。
而在众多的生物碱中喹啉类化合物及其衍生物是一类重要的杂环化合物，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。在医疗保健方面，喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗。喹啉是一个具有较强药理活性的环核，一些化合物的分子中引入喹啉环后会表现出抗菌、消炎、镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。最新的有关喹啉类化合物作用范围涵盖降血糖、抗精神失常、抗高血压、抗心律失常、杭结核、抗真菌、抗疟、抗病毒、抗肿瘤等方面[1]。发现和合成含有喹啉类结构的化合物成为天然药物学家和药物合成家所关注的较为热门的一个课题。
自从Fordham等[2]于1983年首次从红藻Martensia Fragilis中分离出生物碱Fragilamide以来,越来越多的生物碱从海洋生物中被发现。这其中也包含了众多吡咯并喹啉类化合物及相关的衍生物。它们因具有良好的生物活性已经成为国内外近年来研究的热点项目之一。1930 年，Wieland 等（Ann Chem）首次从南美蟾 蜍 Bufo arenarum 的皮肤分泌物中分离出具有吡咯并[4,3,2-de] 喹啉（pyrrolo[4,3,2-de]quinoline，1）母核的 生物碱 bufothionine（2）。Ireland等人在1991年从海鞘Clavelina里分离出来化合物Wakayin，其药理活性显示其对小鼠癌细胞株有杀伤作用和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的作用[3]。然后在1993到1996年间又陆续从海洋中的海绵等生物体内发现了Veiutamine，Damirones A与B，Discorhabdin A和Makaluvamines A-F, H-M等几种吡咯并喹啉类的化合物[4]。其中的Veiutamine因含对羟基苄基的结构而明显区别于其他几类化合物，它对白血病有一定的选择性，除此之外还对人结肠癌细胞具有较高的杀伤作用，其IC50值为0.3mu;g/ml. MakaluvamineD其对哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ有一定的抑制作用而且对人结肠癌细胞HCT116具有一定的抑制作用，其IC50为2.0mu;g/ml。Leng Chee Chang等人[5]在2001年将从Zyzzya fuliginosa中新分离提取出的Batzelline D与Isobatzelline E和 Isobatzelline C，Makaluvamines A,H进行抗HIV病毒融合的实验过程中发现Isobatzelline C，Makaluvamines A,H具有较好的抗病毒作用，它们有可能以和DNA修饰酶结合的方式影响病毒的复制增殖。Peter C. Schnabel 等人[6]在2005年时在美国国立癌症研究中心利用利用60个肿瘤细胞株对已出现的从海洋生物中提取出来的吡咯并喹啉类化合物进行活性筛选，实验过程中发现黑色素瘤细胞，乳腺癌细胞，非小细胞肺癌细胞对Makaluvamines H敏感，而白血病，肾癌细胞，中枢神经系统类的癌细胞对其敏感度较低。实验结果还表明Makaluvamine/Isobatzelline类化合物的活性高于具有邻醌结构的Batzelline/Damirone类化合物。在进行的相关机理研究当中发现Makaluvamine可能以好几种途径来产生对肿瘤细胞的抑制作用。同年Robert A. Keyzers等人[7]在研究从海绵Strongylodesma aliwaliensis提取出来的Makaluvic酸及其衍生物和从海绵S. aliwaliensis中提取出来的四种相关的吡咯并喹啉类化合物对食道癌的药理活性时通过实验发现Makaluvamines M和Makaluvic酸的一种衍生物对食道癌细胞有较好的杀伤效果，其IC50值分别为0.7和1.6mu;M。Ammosamides是由William Fenical[8]从巴哈马群岛附近海下1618米处收集到的土壤中分离出来的链霉菌CNR-698的次级代谢产物，是一类含氯取代的吡咯并喹啉类的生物碱。他们通过对粗提取物采用闪式柱层析和RP-HPLC方法分离出来Ammosamides A和Ammosamides B。理化性质上二者在DMSO中溶解度相对较好而在其他溶剂中溶解性较差。在抗肿瘤方面具有良好的抗肿瘤生物活性,在体外细胞毒试验中对HCT-116细胞半数致死量为320nmol.在其他方面可以通过组织学染色可以观察到它们可以与肌浆球蛋白家族（在细胞内很多过程中起到作用的重要蛋白，如细胞周期调节，胞浆移动等）结合来影响肌动蛋白和微管蛋白[9]。除此之外Sturdy等人[10]还发现它们可以作为QR2（一种可以将醌类底物转化为具有极高活性的片段对细胞造成较大损伤的还原酶）的抑制剂。
面对从海洋类生物中提取出来的这种具有相似母核且结构较为新颖又具有一定药理活性的化合物，合成家探索出了一些相关的合成路线。Takayuki Yakuraden等人[11]以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料经长达15步以上的反应全合成了MakaluvamineD。Tsutomu Fukuda等人[12]经过10步以上的反应全合成了Veiutamine。Laurent Legentil等人[13]在2006年经过十多步反应合成了Wakayin及一系列的衍生物，并用拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ，HCT15，HT29，CT26，Renca等细胞株进行了相关构效关系的研究。William Fenical等人[14]以4-氯靛红为原料经过15步的反应全合成了Ammosamides B，总收率为2.01%。Mark Cushman[15]以1,5-二氯-2,4-二硝基苯为起始原料经9步反应得到天然产物,总收率为 6.9%。
但其合成产率较低，且部分合成步骤条件苛刻，全合成步骤太多，所以寻找高效简洁，产率高，绿色环保，易于操作等的合成路线依然是我们努力的方向。
实验内容：
在现代有机化学中，过渡金属催化的选择性合成研究是一个非常活泼的领域，过渡金属可以在温和的条件下合成一些常规手段难以实现的反应，由过渡金属催化进行的有机反应越来越多化学合成家的重视。在上面所述的几种合成路线中全合成的步骤都太多，而且实验过程中所用反应试剂和溶剂选用范围较为狭窄，反应条件要求较高。对此我们拟采用过渡金属催化的方式探索出一条较为绿色经济的合成路线来合成吡咯并喹啉母核，结合所要合成化合物母核的结构特性，我们选用了价格较为便宜的4-氯靛红为起始原料，探索出一条简便易行，产率高，绿色环保的合成路线。
参考文献：
1．杜鼎, 方建新. 具有生物活性的喹啉类化合物的最新进展 [J]. 有机化学, 2007, 27(11): 1318-1336.
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