药物递送系统（DDS）是指人们在疾病防治时不同的给药防治方式，代表了现代药剂中的新剂型和新制剂。而其中，口服缓释系统、透皮给药系统和靶向给药系统是主要组成部分。其中，靶向给药系统（TDDS）是指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。它有助于维持药物治疗所需的在血浆或组织中的药物浓度水平。因此，避免药物对健康正常组织、器官或细胞的伤害。现在癌症是现代威胁人类生命的三大疾病之一，如何防治癌症是现在的一大热点。目前癌症治疗的两大困难是：第一，药物对癌细胞的选择性不高，有可能给病人带来的伤害大于疗效（在杀伤靶细胞的同时对正常细胞也有不同程度的伤害）；第二，在化疗后期的癌细胞易产生耐药性，需加大剂量，从而导致产生毒性。但有时即使加大剂量也不能达到治疗效果，反而会加大毒性和耐药性。靶向给药系统可以解决这些困难。而现在，通过纳米载药系统可以很大程度地克服以上两个困难。纳米载体在生物技术药物中应用的优势主要体现在：克服体内的生理障碍，实现有效的体内药物转运；纳米载体容易进行表面修饰，改变其表面特质和生物学性质，实现生物技术药物向特定部位的靶向输送；纳米载体可通过EPR效应实现被动肿瘤靶向转运；降低药物毒性，提高药物稳定性等。因此，纳米载体是个很值得研究的方向。
透明质酸（HA）是一种线性的生物大分子葡萄氨基多糖，是一种存在于生物组织中细胞外基质中的一种粘多糖，又名玻璃酸。商品HA一般是其钠盐，即透明质酸钠。HA天然存在人体中，广泛分布于人体各部位，主要存在于结缔组织、皮肤、关节液、软骨及玻璃体液等处，构成该部位的组织基质。HA在体内自然pH条件下的存在状态是带负电。而且，HA具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（NMF）。另外，值得关注的是，HA即使在0.1％的浓度条件下，其黏度也很大。HA可以利用纳米沉淀法制备成纳米粒（NPs），对药物有很好的包封率，而且可以很好地改善药物的治疗效果。肿瘤细胞对HA酶（Hyase）相关基因的表达远高于正常组织中的细胞，而Hyase是一组可以降解HA的内源性糖苷酶的总称，因此可以降解HA外壳，释放出药物，达到定点释放抗癌药物，并且有缓释效果。而且其形成纳米粒后，其粒径大约在200nm左右，可以通过肿瘤毛细血管的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect,EPR）到达肿瘤部位（20-250nm的物质才能通过，过大的物质会被截留，过小的物质会被降解），再通过癌细胞的内吞作用进入大大促进了药物的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用。而因为药物分布和释药地点的选择性大大提高，就能减少药物的剂量，减少毒性和耐药性的发生。载药方式可以是将药物或生物活性成分吸附在纳米粒表面或溶解、包裹在纳米粒的内部。因为HA纳米粒可以保护药物不被蛋白酶、核酸酶等酶降解，或被网状内皮系统（RES）所快速清除，因此增强了药物的稳定性，而可以缓慢释放出药物，所以达到了延长药物作用的效果。综上，HA纳米粒有很好的物理机械性、生物相容性和生物可降解性，是一种良好的药物载体。另外，它无毒、无免疫原性，因此，在生物医药领域有广泛的应用。它作为DDS，可以递送小分子药物、多肽和蛋白质类药物、基因、显影剂等，还可以联合使用两种药物形成共递送系统，或作为靶向因子参与治疗等。
本实验设计思路是制备透明质酸酶可降解的透明质酸纳米粒。就是通过纳米沉淀法制备HA纳米粒，制备方法是现将HA粉末溶于适量蒸馏水中，然后先加入部分丙酮，反应片刻后加入交联剂（ADH EDCI）使其长链弯曲、缠绕，再加入剩余丙酮置换水相使HA变为纳米粒，最后用旋转蒸发仪将丙酮挥发尽，利用离心作用去掉未形成纳米粒的HA。纳米沉淀法作为制备方法有其很多优点，它可以使纳米粒的粒径控制在狭小范围内，而且，它不需要很大的剪切速度，超声处理及很高的反应温度，制备方便。本实验以透明质酸纳米粒的粒径和Zeta电位为指标，制备HA纳米粒，拟考察不同因素，如HA的分子量、反应的温度和时间及搅拌速度等，对纳米粒最终形态、粒径分布及Zeta电位的影响。其中，纳米粒的形态可以用动态激光粒度分析仪测得粒径，采用粒径电位仪来测得Zeta电位，以及用扫描电子显微镜（SEM）来观察纳米粒的形态。
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资料编号：[381801]
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