香豆素抗肿瘤靶点的初步探索开题报告

1. 研究目的与意义

香豆素是自然界广泛存在的一种内酯类化合物，在菊科和伞形科植物中存在最多。香豆素具有苯骈α-吡喃酮的结构，可看作是顺式邻羟基桂皮酸脱水形成的内酯，绝大多数在C-7位有羟基或烃基，具有芳香气味。根据环上取代基及其位置的不同，香豆素可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和取代的α-吡喃酮香豆素等。香豆素类化合物具有分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛和毒性小等特点，历来都是药物研发的重点。它具有抗艾滋、抗肿瘤、增强免疫等生理活性；并且通过香豆素环上不同位置的取代修饰，可以得到具有不同范围的吸收和荧光发射波长，从而显示不同颜色和具有较强荧光的衍生物，香豆素类化合物除了广泛用作荧光增白剂、荧光染料和激光染料外，又由于具有较好的光电性能，还被应用于电致发光材料、太阳能电池的有机光敏染料以及生物蛋白研究中的荧光探针等领域。近年来香豆素类化合物在抗肿瘤药物的研发方面展现出了良好的应用前景。

香豆素类化合物具有多方面明显的生物学活性，尤其在抵抗当今危害人类健康的顽症-AIDS和肿瘤方面，寻找有效的天然药物，并对其活性成分进行深入研究，更显得尤为重要。然而目前还有相当多的香豆素类有效成分的生物学活性机制并不十分清楚，并且对诸多生物学活性尚未能建立理想的动物模型，所以许多香豆素类化合物的体内活性未能得到有效评价。因此，对此类化合物的生物学活性机制进行深入探索，并建立合理有效的动物模型势在必行。我国拥有极其丰富的植物资源，其中香豆素类化合物由于分子量小、合成相对简单、生物利用度高等优点。所以应以此为基础，改进和完善香豆素有效成分的提取、分离及纯化的方法，对不同种属的天然药物进行开发，从而形成较为成熟的特色化提取分离工艺。同时，对所分离纯化得到的香豆素单体化合物进行生物学活性的广泛研究及筛选，寻找高效低毒的先导化合物，在此基础上进一步挖掘同类化合物的构效关系，以构效关系为指导，合成并筛选出更为高效低毒的香豆素类衍生物，从而为更多难治性疾病带来希望。

2. 研究内容和预期目标

香豆素（coumarin）是一类具有苯骈-δ吡喃内酯环的重要有机杂环化合物，广泛分布于伞形科、菊科等高等植物及微生物代谢产物中。很多天然或者合成的香豆素已被证实具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗感染、抗氧化、抗血栓生成、抗病毒及抗菌作用等。本课题研究内容是在查阅香豆素相关文献基础上，通过基于受体三维结构的分子对接技术（moleculardocking），探索香豆素与肿瘤细胞凋亡相关的蛋白的结合情况。具体内容包括：

1、查阅并综述香豆素研究进展的相关文献报道以及分子对接技术在天然产物领域的应用情况，设计出与香豆素作用机理相关的受体-配体结合研究方案；

2、通过autodock、pymol等软件计算香豆素三维结构与特定蛋白受体之间的对接情况及结合能，确定香豆素的作用靶点及氨基酸残基；

3. 研究的方法与步骤

一、方法：

1、采用分子对接技术。分子对接操作就是将小分子配体放置于受体的活性位点处，寻找配体结合在受体活性位点处的低能构象的过程。在对接设计中，有两个要素：搜索算法和评价函数。搜索算法就是通过不同的计算方法寻找配体与受体结合在受体活性位点处的低能构象；评价函数是用于评价配体与受体结合的能力大小。配体与受体能否结合，以及配体与受体的结合强度则取决于结合过程的自由能变化：Δg_bind=-rtink_i

其中：k_i是药物与受体的结合常数，r是气体常数，t为热力学温度。

4. 参考文献

[1]孙丽,胡云楚,唐智勇,苏燕艳.香豆素的合成、应用及其理论研究[j].应用化学,2010,39(2):264-269.

[2]夏令先,王玉斌,黄文龙,钱海.香豆素类化合物的抗肿瘤作用研究进展[j].中国新药杂志,2013,22(20):2392-2405.

[3]张韶瑜,孟林,高文远,宋乃宁,贾伟,段宏泉.香豆素类化合物生物学活性研究进展[j].中国中药杂志,2005,30(6):410-414.

5. 计划与进度安排

(1)2022-2-27～2022-3-12(第2、3周)：查阅文献、设计方案、完成开题报告。(2)2022-3-13～2022-6-4(第4周到第15周）：完成分子子对接工作，总结研究结果。(3)2022-6-5～2022-6-18(第16到17周)：撰写毕业论文并答辩。